文 | 露露君
很多人以為，研究藥物只能在實(shí)驗(yàn)室里，穿著白大褂，研究各種分子、元素來做。那你就大錯特錯了！近年來隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展、成熟，出現(xiàn)了一種“以碼抗病”的新興技術(shù)手段，也叫做計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）。而此次新冠肺炎疫情中，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)也為抗病毒藥物研發(fā)，貢獻(xiàn)上關(guān)鍵的力量。
那么，什么是計(jì)算機(jī)輔助藥物，對于抗病毒藥物的研發(fā)，它如何發(fā)揮作用？近日，就這些問題，藥智訪談特別采訪重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院副教授鄧萍，聽聽權(quán)威專家眼中的計(jì)算機(jī)輔助藥物江湖！
新鮮！代碼也能抗病毒！
你聽說過，計(jì)算機(jī)里小小的代碼也能對抗病毒的嗎？沒錯，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）就是這么一門學(xué)科，以計(jì)算機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ)，通過模擬、預(yù)算等手段，實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的方法，從而助力新藥研發(fā)。
新藥的發(fā)現(xiàn)是一件耗資巨大且效率極低的工作。“據(jù)有關(guān)統(tǒng)計(jì)，新藥研發(fā)平均新藥耗時(shí)10-15年，耗資約2-3億美元，且新藥研發(fā)的費(fèi)用還在不斷遞增。隨著計(jì)算機(jī)硬件、軟件的發(fā)展，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法逐漸成熟，其應(yīng)用極大地加快了新藥研發(fā)的速度與效率，已成為現(xiàn)代藥物研發(fā)的常規(guī)方法之一。”鄧萍說。
???新藥研發(fā)流程
截至目前，至少有40個(gè)藥物是在計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的參與下研制成功并且成功上市的。“如抗艾滋病藥物HIV蛋白酶抑制劑類沙奎那韋、抗禽流感藥物唾液酸酶抑制劑扎那米韋、抗高血壓藥物卡托普利，以及中國醫(yī)科院藥物所研發(fā)的治療骨關(guān)節(jié)炎的艾瑞昔布、中國科學(xué)院上海藥物研究所研發(fā)的抗菌藥鹽酸安妥沙星等。”
計(jì)算機(jī)如何輔助新冠特效藥？
目前，新冠肺炎病毒藥物的研發(fā)主要集中在以下幾個(gè)方面：第一，疫苗研發(fā)。目前全球正在研發(fā)的候選疫苗超過100種，已有多種疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)，多種疫苗顯示出臨床療效。
第二，采取“老藥新用”的研發(fā)策略，從已經(jīng)上市的藥物中篩選發(fā)現(xiàn)具有抗新冠病毒的藥物，以縮短藥物研發(fā)的時(shí)間成本。由于上市藥物本來是針對特定的靶標(biāo)和疾病，要從中發(fā)現(xiàn)特效藥的幾率較低。很多潛在的老藥，如法匹拉韋、瑞德西韋等，在最終的臨床實(shí)驗(yàn)中都被證實(shí)無效或存在爭議。
第三，針對新冠病毒特定靶點(diǎn)的新藥研發(fā)。新冠病毒是一種RNA病毒，容易產(chǎn)生變異，新藥研發(fā)難度很大，新藥平均需要經(jīng)歷十年時(shí)間才能成藥，短期內(nèi)很難看到特效藥的產(chǎn)生。
“在新冠肺炎爆發(fā)后，很多研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)都已采用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法輔助進(jìn)行了很多研究工作。”鄧萍說道，如晶泰科技在1月通過同源建模方法發(fā)布了新冠病毒的3CLpro三維結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)與后來解析出來的晶體結(jié)構(gòu)高度一致，為前期研究節(jié)約了寶貴的時(shí)間；中科院上海藥物研究所開發(fā)了抗新冠肺炎的藥物靶標(biāo)預(yù)測及虛擬篩選平臺，從而推動抗COVID-19藥物的快速研發(fā)。
在全球科技工作者的共同努力下，新冠肺炎病毒的主蛋白酶和S蛋白等多個(gè)晶體結(jié)構(gòu)迅速被解析，為計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)工作的開展奠定了基礎(chǔ)。
在鄧萍看來，計(jì)算機(jī)可從以下兩個(gè)方面輔助抗新冠肺炎病毒藥物研發(fā)。第一，針對已發(fā)現(xiàn)的低活性化合物，通過預(yù)測其靶蛋白，理解藥物的作用機(jī)制，促進(jìn)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，提高活性；第二，針對病毒侵入、復(fù)制和釋放相關(guān)靶標(biāo)，通過虛擬篩選等手段，發(fā)現(xiàn)潛在先導(dǎo)化合物。“可以借助計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)相關(guān)方法和手段，縮短抗新冠病毒特效藥物的研發(fā)周期”。
寫在最后的話
近年來，計(jì)算機(jī)輔助藥物已經(jīng)取得一定成就，通過各種模擬、測試，在靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化中取得成績，但需要看清的是，計(jì)算機(jī)只是輔助新藥研發(fā)過程，并不是萬能的，新藥的研發(fā)還需要實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，并反作用于CADD，促進(jìn)其發(fā)展。