癌轉(zhuǎn)移一直是癌癥治療中最為頭疼的問(wèn)題，同時(shí)也是癌癥進(jìn)展中最致命的事件。一旦發(fā)生癌轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞就有可能前往任何新的區(qū)域定居。盡管當(dāng)下已經(jīng)有200多種獲批臨床使用的抗癌藥物，但是很少有藥物能真正阻止癌細(xì)胞從原位瘤中脫離和擴(kuò)散。
其中關(guān)鍵原因就是我們不知道癌細(xì)胞究竟是如何突破組織屏障的，由于癌轉(zhuǎn)移基本不可預(yù)測(cè)，而轉(zhuǎn)移又發(fā)生在體內(nèi)深處，幾乎超過(guò)了現(xiàn)有技術(shù)能觀察和追蹤的水平。
但據(jù)《發(fā)育細(xì)胞》的一項(xiàng)新研究，他和同事找到了一個(gè)突破研究障礙的幫手：蠕蟲(chóng)。研究中使用的秀麗隱桿線蟲(chóng)在發(fā)育過(guò)程中會(huì)經(jīng)歷一個(gè)特殊的時(shí)期，它們的生殖道形成依賴于一種被稱(chēng)作錨細(xì)胞的特殊細(xì)胞。這類(lèi)細(xì)胞需要突破致密的組織層，然后才能構(gòu)建出提供交配和產(chǎn)卵的通道。
這一點(diǎn)和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移時(shí)的情形非常相似，癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移時(shí)也會(huì)在細(xì)胞表面形成肉芽狀的突起，這些突起會(huì)不斷擠壓組織屏障，最后形成可以供給細(xì)胞通過(guò)的通道，然后開(kāi)始實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。這其中就有一個(gè)非常關(guān)鍵的問(wèn)題，是什么在供給它們的“突破”行為，如果有辦法抑制這一行為，那么癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移計(jì)劃就能被提前終止。
▲線蟲(chóng)的細(xì)胞突破行為對(duì)癌轉(zhuǎn)移有重要借鑒意義（圖片來(lái)源：參考資料[2]）
研究者利用特殊的顯微鏡對(duì)線蟲(chóng)細(xì)胞進(jìn)行了延時(shí)追蹤，主要鎖定的是細(xì)胞從旁側(cè)組織中擠出的時(shí)候發(fā)生了什么。由于“突破”行為對(duì)細(xì)胞來(lái)說(shuō)是一項(xiàng)能量消耗極大的工程，因此研究者考慮的是追蹤細(xì)胞的ATP水平變化。
這些線蟲(chóng)的細(xì)胞經(jīng)過(guò)特殊的基因工程改造后，會(huì)表達(dá)監(jiān)測(cè)ATP水平的感受器，當(dāng)ATP分子很多的時(shí)候便會(huì)發(fā)出可供顯微鏡觀測(cè)的熒光。結(jié)果，在細(xì)胞開(kāi)始突破組織屏障的時(shí)候，突破最前端發(fā)出了極其亮眼的熒光，研究指出這里似乎產(chǎn)生了ATP的爆發(fā)式傾瀉。
▲細(xì)胞嘗試穿越組織屏障時(shí)，會(huì)產(chǎn)生大量ATP（圖片來(lái)源：參考資料[2]）
在神經(jīng)生長(zhǎng)因子（netrin）的信號(hào)引導(dǎo)下，大量的線粒體會(huì)朝著細(xì)胞突破處聚集，這些線粒體生產(chǎn)了不計(jì)其數(shù)的ATP。為了阻止這種突破行為，研究者設(shè)法篩選了8300個(gè)線蟲(chóng)基因，他們開(kāi)始逐個(gè)阻止其中的基因表達(dá)，然后觀察細(xì)胞的突破行為。
在一次又一次測(cè)試后，當(dāng)研究者干擾了fgt-1和fgt-2基因時(shí)異常發(fā)生了，細(xì)胞不再能夠完成突破行為了。具體來(lái)看，這兩個(gè)基因編碼的FGT-1和FGT-2蛋白是一類(lèi)門(mén)蛋白，它們會(huì)聚集在細(xì)胞的邊界，調(diào)控著葡萄糖的跨膜運(yùn)輸。
在細(xì)胞突破時(shí)，大量的葡萄糖會(huì)因此而涌入細(xì)胞內(nèi)部，為線粒體制造ATP提供原料。當(dāng)fgt-1和fgt-2基因失活時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖和ATP水平都下降了，細(xì)胞制造突起的能力也大幅度削弱，至少有1/3的細(xì)胞完全停止了突破行為。
注：原文有刪減
參考資料：
[1] From a tiny worm come new clues to how metastatic cancer cells power their deadly spread. Retrieved Mar 23th, 2022 from
[2] Aastha Garde et al, Localized glucose import, glycolytic processing, and mitochondria generate a focused ATP burst to power basement-membrane invasion, Developmental Cell (2022). DOI: 10.1016/