MacroGenics是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于發現和開發基于單抗的創新療法，用于癌癥的治療。近日，該公司公布了margetuximab治療HER2陽性轉移性乳腺癌的III期臨床研究SOPHIA（NCT02492711）的更多詳細數據。Margetuximab是一種源于MacroGenics公司專有Fc優化技術平臺的新型Fc結構域優化免疫增強單克隆抗體。
該研究是評估Fc修飾的潛在益處以及FCγ受體基因型對抗HER2抗體療效作用的首個隨機III期研究，迄今為止觀察到的數據令人振奮。Macrogenics最近已與美國FDA就margetuximab召開了pre-BLA會議，并計劃在今年下半年提交生物制品許可證申請（BLA）。
SOPHIA是一項頭對頭、隨機、開放標簽研究，在536例HER2陽性轉移性乳腺癌患者中開展，評估margetuximab+化療相對曲妥珠單抗+化療的療效和安全性。這些患者之前均已接受過Herceptin（赫賽汀，曲妥珠單抗）和Perjeta（perturbation，帕妥珠單抗）治療，大約90%的患者還接受過Kadcyla（ado-曲妥珠單抗 emtansine）治療。研究中，患者以1:1比例隨機進入兩個治療組，分別接受每3周一次靜脈輸注15mg/kg劑量margetuximab（n=266）或每3周一次靜脈輸注6mg/kg（或8mg/kg的負荷劑量）曲妥珠單抗（n=270），同時接受4種化療藥物中的一種藥物（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、長春瑞濱）治療，用藥劑量按標準劑量。
結果顯示，研究達到了無進展生存期（PFS）的主要終點：與曲妥珠單抗組相比，margetuximab組患者疾病進展或死亡風險降低24%（中位PFS：5.8個月 vs 4.9個月；危險比[HR]=0.76；95%CI:0.59-0.98；p=0.033）。該研究中，約85%患者攜帶CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因，這與曲妥珠單抗和其他抗體療法的臨床反應降低相關。在這一預先指定的探索性亞組患者中，與曲妥珠單抗組相比，margetuximab組疾病進展或死亡風險降低32%（6.9個月 vs 5.1個月；HR=0.68；95%CI:0.52-0.90；p=0.005）。總緩解率（ORR）次要終點方面，margetuximab組為22%（95%CI:17.3-27.7%），曲妥珠單抗組為16%（95%CI:11.8-21.0%）。
在PFS分析時，基于158個事件的總生存期（OS）數據尚未成熟，與曲妥珠單抗組相比，margetuximab組中位OS延長1.7個月。在攜帶CD16A 158F等位基因的探索性亞組中，與曲妥珠單抗組相比，margetuximab組中位OS延長了6.8個月。MacroGenics預計將在今年下半年基于270個事件開展第二次預先指定的中期OS分析。最終的OS分析計劃在385個事件發生后進行，預計將在2020年完成。
研究中，margetuximab+化療方案具有可接受的安全性，總體與曲妥珠單抗+化療方案一致。Margetuximab組有138例（52%）患者發生3級或以上不良事件，曲妥珠單抗組為128例（48%）。Margetuximab組有39例（15%）患者發生嚴重不良事件，曲妥珠單抗組為46例（17%）。與曲妥珠單抗相比，margetuximab治療時的輸注相關反應更為常見（13% vs 4%），主要為1級或2級并與首次給藥相關。
加利福尼亞大學舊金山綜合癌癥中心乳腺腫瘤學和臨床試驗教育主任Hope S. Rugo評價稱，“對于既往接受曲妥珠單抗、帕托珠單抗和ado-曲妥珠單抗 emtansine治療后病情進展的HER2陽性轉移性乳腺癌患者群體而言，對新的治療方案存在著迫切需求，但目前還沒有獲FDA批準的可用方案。基于SOPHIA研究的數據，如果獲得批準，margetuximab將為這類患者提供一個非常有價值的治療選擇。”
再鼎醫藥$1.65億引入中國開發
人表皮生長因子受體2（HER2）是一種存在于某些癌細胞表面可促進細胞生長的蛋白質，與侵襲性疾病和不良預后有關，是應用抗HER2生物制劑的關鍵標志物。據估計，約15-20%的乳腺癌病例為HER2陽性。赫賽汀、Perjeta、Kadcyla是羅氏開發的3款靶向HER2的生物制劑，這些藥物的上市大大改善了HER2陽性乳腺癌的預后，并成為早期和晚期疾病的標準治療方案。然而，對于接受這些藥物治療病情進展的患者而言，目前還沒有批準的治療方案或新的標準。
Margetuximab作為一種可靶向阻斷HER2的Fc優化單抗，具有與曲妥珠單抗相似的HER2結合和抗增殖作用，同時其工程化的Fc結構域能夠增強免疫系統的參與。除了探索margetuximab在乳腺癌中的潛力之外，MacroGenics也在與默沙東合作，將margetuximab與Keytruda聯合通過同時調動先天免疫和適應性免疫治療HER2陽性胃食管癌患者，目前雙方正在計劃注冊II/III期臨床。
2018年11月底，再鼎醫藥與MacroGenics達成戰略合作，獲得了3款免疫腫瘤學產品在中國大陸、香港、澳門和臺灣地區的開發和商業化獨家授權。除了margetuximab外還包括MGD013和TRIDENT。其中MGD013是一種同類首創的雙特異性DART分子，用于協同阻斷PD-1和LAG-3，將可能被用于治療多種實體腫瘤及血液腫瘤；TRIDEN則是一個臨床前階段的多特異性分子。
根據授權合作條款，MacroGenics將獲得2500萬美元的授權許可首付款以及至多1.4億美元的潛在開發和商業化里程碑付款。此外，再鼎醫藥還將根據產品在授權區域的年度凈銷售額向MacroGenics支付特許權使用費，這些費用在特定情況下可能會進行調整。
作為雙方合作開發的重要組成部分，再鼎醫藥和MacroGenics計劃聯合開展margetuximab用于HER2陽性胃癌的全球性臨床研究，其中包括探索多種聯合用藥方案，以最大化該產品的臨床價值。（新浪醫藥編譯/newborn）
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