在一項新的研究中，來自美國密歇根大學、斯隆凱特林癌癥紀念中心和霍華德-休斯醫學研究所的研究人員發現，平均而言，轉移性癌癥具有的基因突變比在早期階段的腫瘤中觀察到的更多。相關研究結果于2017年8月2日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Integrative clinical genomics of metastatic cancer”。

這意味著為了使得精準醫療在癌癥治療中成為現實，你需要一種實時的綜合方法來詳細地研究轉移性腫瘤和轉移步驟。這種詳細程度是最為常見的測試方法所不能夠達到的。

作為對晚期癌癥的基因特征和分子特征開展的最大規模和最為綜合的研究之一，這些研究人員對500名轉移性癌癥患者的DNA和RNA進行測序。

這項研究的獨特之處在于：（1）研究人員獲得大多數患者的新鮮活組織，而且是從轉移性腫瘤而不是從原發性腫瘤中提取樣品；（2）他們對DNA和RNA進行測序；（3）他們對癌變組織的DNA與患者正常組織的DNA進行比較。

論文通信作者、密歇根大學轉化病理學中心主任Arul Chinnaiyan博士說，“這種方法比大多數商業上獲得的臨床測序方法更加全面。我們的結果表明這種更加詳細的方法在多種水平上都具有價值。”

這些數據反映了首批參與密歇根腫瘤學測序項目（Michigan Oncology Sequencing Program）的500名實體瘤患者。密歇根腫瘤學測序項目開始于2010年，對轉移性癌癥和正常組織的DNA和RNA進行測序以便鑒定出可能有助促進療法開發的變化。該項目包括一個精準醫療腫瘤委員會，在這個委員會中，專家們討論每個病例。Mi-ONCOSEQ是給癌癥患者提供的首批綜合臨床測序項目之一。

這些患者涉及30多種癌癥，并且腫瘤轉移到22種不同的器官。盡管Mi-ONCOSEQ也適用于血癌患者和兒童患者，但是在這項新的研究中，它僅包括成年實體瘤患者。

對轉移性腫瘤而不是對原發性腫瘤進行活組織取樣

這些研究人員發現相比于患者的原發性癌癥，在轉移性癌癥中發生的突變數量和類型顯著增加。他們發現幾乎每個轉移性癌癥病例含有更多的突變。這可能反映了轉移性癌癥更具侵襲性：轉移性癌癥有更多的機會產生進一步的突變，而且旨在殺死它們的療法會導致更多的突變。

Chinnaiyan說，“我們的發現強調獲得轉移性腫瘤的新鮮活組織樣品是比較重要的。腫瘤通過進化發生轉移，需要接受治療。我們需要獲得轉移性腫瘤的活組織，隨后給出治療建議，而不是利用來自原發性腫瘤的組織給出這樣的建議。”

RNA測序揭示出更多的靶標

另一個關鍵的組成部分是對RNA和DNA進行測序。這種具有更加廣泛應用的方法揭示出許多分子在腫瘤微環境中發揮著作用，促進和允許癌癥繼續生長、擴散或躲避治療。

一般而言，大多數臨床測序研究僅聚焦于DNA測序。盡管DNA測序揭示出參與轉移性癌癥的基因變化，但是這些研究人員發現RNA測序闡明了激活致癌基因或關閉阻止癌癥產生的基因的內在機制。他們的發現可能有助鑒定出潛在的治療靶標。

此外，通過研究RNA，這些研究人員能夠研究腫瘤微環境中的免疫細胞，這會給為何免疫療法可能僅適合治療一些患者但不適合治療其他患者提供線索。

Chinnaiyan說，“理解免疫微環境（immune microenvironment）---浸潤到腫瘤中的細胞類型和它們正在表達哪些基因----是比較重要的。它讓我們了解免疫表型（immuno-phenotype）。我們猜測我們可能利用這一點協助確定哪些患者對免疫療法作出反應。”不過，在這個領域還需開展更多的研究。

另一個關鍵發現是轉移性腫瘤表現出兩個相互排斥的特征之一。一種特征是高度增殖，這意味著它侵襲性地增殖。在另一種特征中，細胞通過上皮-間質轉化（epithelial to mesenchymal transition, EMT）喪失了分化能力。

Chinnaiyan說，“并不是所有轉移性腫瘤都是一樣的。不同的通路促進它們存在非常大的差異---是高度增殖還是發生更多的分化。這種相互排斥的性質是一項驚人的發現，這可能指導我們開發新的療法。”

發現遺傳性突變

還有一項驚人的發現是12%的轉移性癌癥患者攜帶遺傳性突變。這大約是在所有癌癥患者中可能期待的四倍。這些突變是通過比較腫瘤DNA和正常組織的DNA而被鑒定出的。

大約四分之三的這些突變與DNA修復過程相關聯，而且幾種現存的療法旨在靶向這種DNA修復過程。

Chinnaiyan說，“在轉移性癌癥患者中，這種遺傳性突變發生率是比較高的。一旦鑒定出這些突變，那么這些患者家庭中的其他人可能也攜帶這些突變，并且具有更高的癌癥發生風險。”

在適當的情形下，家庭成員可能尋求遺傳咨詢或進一步的篩選。參與Mi-ONCOSEQ項目的患者接受了遺傳咨詢，而且如果存在遺傳性突變，那么這種遺傳咨詢就應擴展到這些患者的家庭。

這些研究人員當前正在分析這首批患者的治療結果。今年早些時候在美國臨床腫瘤學會年度會議上發布的初步數據提示著在四分之三的患者當中，他們的腫瘤經測序后具有“可靶向的突變（actionable mutation）”，這意味著存在靶向這種突變的療法。迄今為止，總共有將近2300名患者參與Mi-ONCOSEQ項目。

參考資料：Dan R. Robinson, Yi-Mi Wu, Robert J. Lonigro et al.Integrative clinical genomics of metastatic cancer.Nature, Published online 02 August 2017, doi:10.1038/nature23306

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