9月7日，阿斯利康宣布其選擇性抑制劑AZD5305獲準臨床，用于治療晚期惡性實體瘤。這是一款選擇性抑制劑，相較于阿斯利康已上市的PARP1/2抑制劑奧拉帕利，AZD5305有望克服已上市PARP抑制劑的副作用。在CDE官網的數據顯示，PARP抑制劑在同類重組缺陷癌癥患者中已經表現出了優異的臨床療效。然而，無論是單藥使用還是聯合療法，血液學毒性和其他毒性都限制了這類藥物的應用。近期文獻表明，部分不良反應可能來源于已上市PARP抑制劑對PARP2的抑制，而PARP2并非療效所必須。因此，阿斯利康設計了選擇性抑制劑AZD5305，旨在克服已有PARP抑制劑的副作用，構建下一代PARP抑制劑。2021年AACR會議上，阿斯利康首次披露了AZD5305的結構及早期數據。作為一種高效的PARP1選擇性抑制劑，AZD5305在具備顯著PARP1-DNA捕獲活性的同時無PARP2活性，也不結合PARP家族任何其他成員。該藥具有優異的二級藥理學和理化特性，且在臨床前動物中表現出高口服生物利用度。在臨床前毒理學中，AZD5305顯示出了優于奧拉帕利的特性。當在大鼠中以臨床等效劑量給藥14天后，奧拉帕尼（PARP1/2抑制劑）可導致血紅蛋白減少多達50%，與臨床觀察到的貧血一致；而相同的實驗條件下，當以預測的臨床有效劑量給藥時，AZD5305對任何血液學參數都沒有影響。在體外，AZD5305選擇性抑制DNA修復途徑缺陷細胞系的生長，其IC50在個位數nM范圍內，而在其他細胞中沒有或幾乎沒有生長抑制作用（IC5010μM），這表明AZD5305在臨床上具有改善的治療指數的巨大潛力。與奧拉帕利100mg/kg QD相比，用AZD5305≥0.1mg/kg QD治療PDX可使腫瘤消退程度更深，停止給藥后療效持續時間也顯著延長。

近年來，阿斯利康通過不斷優化選擇性抑制劑，以克服PARP抑制劑的副作用，為臨床治療提供新的選擇。然而，PARP抑制劑的臨床應用仍面臨諸多挑戰，如血液學毒性和其他毒性的限制。為解決這些問題，阿斯利康積極研發新型選擇性抑制劑，以期為臨床治療帶來更多突破。

值得關注的是，AZD5305的臨床前實驗數據表明，它有望克服現有PARP抑制劑的副作用，為患者帶來更好的治療效果。與奧拉帕利相比，AZD5305在臨床前動物中表現出更優異的性能，且在臨床前毒理學中顯示出了優于奧拉帕利的特性。

此外，阿斯利康的這款新藥在國內首次獲批臨床，有望為國內患者帶來更好的治療選擇。通過AACR年會和Insight數據庫的介紹，我們了解到，AZD5305有望為晚期實體瘤患者帶來更好的治療效果，有望為我國臨床治療帶來新的突破。