文|藥觀瀾

最近，在BTK靶向治療領域有許多進展。百濟神州BTK靶向蛋白降解劑已在美國開始臨床研究；默沙東(MSD)強可逆BTK抑制劑在中國獲得臨床批準；和記藥業的新一代BTK抑制劑也進入了IND申報階段。

BTK已被證明是B細胞惡性腫瘤的靶點。在世界范圍內，五種BTK抑制劑已成功開發并上市，用于治療各種B細胞惡性淋巴瘤和免疫性疾病。從尚未滿足的臨床需求出發，BTK抑制劑仍在不斷迭代，以期在持久療效、降低毒副作用和克服耐藥性方面不斷進步。今天，我們來看看這個領域的新一代產品是如何產生的。

BTK的生理功能與疾病

布魯頓酪氨酸激酶(BTK)是細胞內非受體酪氨酸激酶TEC家族的成員。它是B細胞抗原受體(BCR)信號通路的關鍵成分，也在巨噬細胞Fc受體(FcR)信號通路中發揮作用。

特別是在B細胞的活化、增殖、存活和分化中，BTK起著重要的作用。當身體產生免疫反應時，通過激活BTK來激活B細胞信號，從而調節B細胞的生長和增殖。在細胞中，BTK激酶可以調節BAP-135等轉錄因子和轉錄活性，進而調節B細胞增殖和凋亡相關蛋白的表達。此外，BTK激酶還可以通過激活ARID家族的轉錄因子來調節免疫球蛋白的表達。

BCR受體和Fc體(FcR)信號通路(來源：參考文獻[1])

然而，當BTK功能衰竭時，BCR信號不足以誘導B細胞分化，甚至引起嚴重的免疫缺陷疾病如X連鎖無丙種球蛋白血癥。相反，當BTK過度活躍時，也會給身體帶來疾病。除炎癥和自身免疫性疾病外，BTK依賴通路的異常激活已被證明與多種腫瘤的發生發展密切相關。例如，BTK的持續激活是慢性淋巴細胞白血病發展的先決條件。

因此，BTK被認為是治療血液腫瘤和免疫性疾病的有前途的靶點。針對這一靶點開發的BTK抑制劑有望通過阻斷B細胞受體來誘導BTK及其下游信號通路的激活，從而抑制B細胞生長和細胞死亡。

從20年一款到1年一款

自1993年首次發現BTK以來，針對這一靶點的藥物研究從未停止。然而，自第一個BTK抑制劑誕生以來，已經過去了近20年。

由強生公司和艾伯維公司聯合開發的Ibrutinib是首個獲準上市的BTK抑制劑。布洛芬是一種不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，能不可逆地與BTK C481(半胱氨酸481)結合而發揮作用。作用于腫瘤細胞時，主要通過抑制BTK激酶來抑制BCR信號通路，從而抑制惡性B細胞的生長和轉移。同時在關節炎等自身免疫性疾病的動物模型中也表現出良好的活性。

自2013年首次獲得批準以來，伊布替尼已被批準用于治療各種血液疾病，以及干細胞移植、移植后免疫抵抗和關節炎等自身免疫性疾病。它的出現大大改善了許多B細胞惡性腫瘤患者的生活。為此，伊布替尼還獲得了2015年Prix Galien獎的最佳藥物獎。

然而，長期臨床數據表明，第一代BTK抑制劑的脫靶效應可導致房顫和高血壓等副作用。因此，安全性更好的新一代BTK抑制劑應運而生。這一代產品通過提高BTK的靶向選擇性，降低臨床不良反應的發生率，成為血液腫瘤治療領域的后起之秀。

以百濟神州自主研發的Zebutini為例。在其開發之初，該產品旨在提高選擇性和吸收性。選擇性越高，潛在的副作用越小；吸收性越好，達到相同的目標抑制率所需的劑量越低，進一步降低了毒性，從而擴大了治療窗口。通過優化生物利用度、半衰期和選擇性，澤布替尼可以完全持續抑制BTK蛋白。目前，澤布替尼已在中國獲批三個適應癥，涵蓋套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)和華氏巨球蛋白血癥(WM)。也是首個獲得FDA批準的國產創新抗腫瘤藥物。

另一種是程諾建華的奧布替尼，也是一種新的BTK抑制劑。其獨特的優勢包括優異的靶選擇性，接近100%的BTK靶，無其他脫靶效應，副作用少。此外，研究人員采用了一種稱為固體分散體(ASD)的創新劑型來提高奧布替尼的生物利用度，從而使患者之間的個體差異很小。目前，在中國，奧布替尼已被批準用于治療復發/難治性CLL/SLL和復發/難治性MCL。

值得一提的是，2017年以來，全球已有4種BTK抑制劑相繼獲批，平均每年有1種誕生。分別是：阿斯利康的acalabrutinib(2017年10月)、百濟神州的zanubrutinib(2019年11月)、小野制藥的Velexbru(Tirabrutinib，2020年3月)、程諾建華的Aubutinib(奧利奧)

克服耐藥性，非共價BTK抑制劑進入后期臨床

盡管五種BTK抑制劑已被批準在世界各地上市，并且這些藥物在治療B細胞血液腫瘤中表現出優異的療效，但它們仍具有一些局限性。

主要原因是這些BTK抑制劑大多采用共價抑制機制，通過與BTK上的靶標共價結合，可以不可逆地抑制BTK的活性。當患者腫瘤發生耐藥突變(如BTK C481突變)時，不能共價結合BTK，而在快速生長的BTK轉換率高的腫瘤中，共價抑制劑可能無法完全抑制靶點。

這產生了新一代非共價結合的BTK抑制劑。它還是一種可逆的BTK抑制劑，與BTK的結合不依賴于C481位點，而是通過與BTK蛋白的氫鍵結合，因此有望有效克服上一代產品中的耐藥性。

可逆BTK抑制劑與靶標結合示意圖(來源：參考文獻[3])

例如，由禮來公司的子公司Loxo Oncology開發的LOXO-305是非共價BTK抑制劑。這種候選藥物旨在克服共價BTK抑制劑的耐藥性。對BTK C481突變體有抑制活性，其非共價抑制機制使其即使在BTK周轉率較高時仍能抑制BTK的活性。目前，LOXO-305正在套細胞淋巴瘤患者中進行3期隨機試驗。

ArQule公司研發的MK-1026(ARQ 531)也是一種口服強效可逆BTK抑制劑，不僅能抑制野生型BTK，還能抑制BTK的C481S突變體。因此，MK-1026有可能克服腫瘤對現有BTK抑制劑的耐藥性。2019年12月，默克宣布以27億美元收購ArQule公司，從而獲得包括MK-1026在內的多項產品。目前這種BTK抑制劑在國內已經獲得臨床批準，在國際上處于2期臨床研發階段。

在中國，葉輝藥業已于2020年3月與卡納生物科學公司達成協議，成為新一代可逆BTK抑制劑BN102(AS-1763)大中華區獨家授權企業。BN102是新一代、強效、嚴格篩選的非共價結合可逆BTK抑制劑。它對野生型BTK和C481S突變型BTK都具有很強的抑制作用，并具有更好的選擇性，有望具有潛在的更好的療效和更少的脫靶毒性。目前BN102處于IND申報前的動物實驗和制劑開發階段。

此外，其他可逆BTK抑制劑，如BMS-986142、PRN1008、ONO-4059等。正在臨床開發中。

更多新一代BTK抑制劑正在開發中

在許多正在開發的新一代BTK抑制劑中，還有一類有望克服血腦屏障的有吸引力的候選產品。這有望為中樞神經系統疾病和腦損傷患者提供一種潛在的治療方法。

例如，程諾建華已經批準上市的奧布替尼可以穿過血腦屏障，并具有抑制中樞神經系統中B細胞和髓樣細胞功能的潛力。它有望為多發性硬化(MS)所有亞型的疾病進展提供有益的臨床價值。目前，該產品的2期臨床研究正在許多國家進行，與安慰劑相比，用于復發緩解型多發性硬化癥患者。今年7月，Biogen通過與程諾建華的合作，獲得了奧布替尼在多發性硬化癥領域的全球獨家代理權。

賽諾菲通過收購Principia Biopharma獲得的口服BTK抑制劑SAR442168可以穿過血腦屏障，有望成為針對MS患者腦損傷起源的病程改變療法。目前，賽諾菲已經在中國開始了一項國際多中心III期研究，以評估SAR442168治療原發性進行性多發性硬化(PPMS)的療效和安全性。

費內布魯替尼(Fenebrutinib)是一種可逆的非共價BTK抑制劑，也是一種可以穿過血腦屏障的口服藥物。它不僅可以抑制B細胞的活化，還可以抑制血液中包括巨噬細胞和小膠質細胞在內的骨髓細胞的活化，這可能會減少MS患者的急性和慢性炎癥。目前，羅氏已經開始了兩項3期臨床試驗，以評估費內布魯替尼在復發性MS和原發性進行性MS患者中的效果。

此外，許多公司也在開發其他新一代BTK靶向療法。例如，和記藥業的第三代小分子BTK抑制劑HMPL-760已經在中國和美國提交了IND申請。該產品是一種以研究為導向、高選擇性和更有效的候選藥物，對野生型和C481S突變激酶具有更高的活性。由于篇幅有限，本文不一一介紹其他正在開發的產品。

從不同代BTK抑制劑的研發進展可以看出，新一代BTK抑制劑不僅要表現出良好的療效，還要在安全性和耐受性上更勝一籌。除了提高共價不可逆BTK抑制劑的特異性，開發克服耐藥性的可逆新型BTK抑制劑，可穿越血腦屏障的新一代產品，BTK靶向蛋白降解劑等。都是目前該領域的主要研發方向。

我們也期待這些創新的BTK抑制劑能夠在臨床研究上取得更多突破，盡快滿足突出的臨床需求，讓更多患者從中受益。

參考資料：

[1]黃，詹妮弗；常，貝蒂y(2014)。布魯頓酪氨酸激酶抑制劑治療類風濕性關節炎。今日藥物發現。doi:10.1016/

[2]Gayko，u .等人，用于B細胞惡性腫瘤的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑ibrutinib的開發。安紐約科學研究院，2015年。1358年：第82-94頁。

[3]發現抗類風濕性關節炎的新BTK抑制劑[D]。華東師范大學，2018。

黃飛，朱海靜，周翔，陸濤，焦宇，唐偉芳。布魯頓酪氨酸激酶BTK及其抑制劑的研究進展[J].中國藥科大學學報，2014:17-24。

[5]禮來公司Loxo Oncology在美國血液學學會(ASH)年會上宣布了LOXO-305在套細胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤中的1/2期BRUIN臨床試驗的更新數據。檢索于2020年12月6日，來自

[6]默克公司收購ArQule，推進腫瘤學領域的領導地位。檢索于2019年12月9日，來自]

[7]賽諾菲腦滲透BTK抑制劑在復發性多發性硬化的2期試驗中顯著降低了疾病活動度。檢索于2020年4月23日，來自

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