培養(yǎng)10天的結(jié)直腸腫瘤組織(版權(quán)歸加州大學圣地亞哥分校健康所有)

作為細胞內(nèi)信號傳導途徑“下游區(qū)”的一種信號傳導蛋白，KRAS基因就像體內(nèi)一個“開關(guān)”，它在腫瘤細胞生長以及血管生成等過程的信號傳導通路中起著重要調(diào)控作用。

幾十年來，盡管已經(jīng)嘗試了針對KRAS突變蛋白的各種治療方法，但沒有一種方法針對KRAS基因?！栋┌Y研究》年9月27日發(fā)表的一篇文章透露，這一次，科學家取得了重大突破。

使用CRISPR，突變KRAS腫瘤減少約50%

為了鎖定KRAS基因，科學家們不得不“殺死”其他基因的活動。在這項研究中，來自加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，系統(tǒng)地滅活了人類結(jié)腸癌細胞基因組中的所有基因。

隨后，科學家將含有正常KRAS突變基因的人類結(jié)腸癌細胞移植到小鼠體內(nèi)，并使所有基因失活，以測試腫瘤生長。經(jīng)過大規(guī)模調(diào)查，發(fā)現(xiàn)編碼代謝酶的NADK和KHK基因的組合功效。當科學家失活這兩種基因時，正常KRAS腫瘤不受影響，但突變KRAS腫瘤的生長下降近50%。

“值得注意的是，我們在培養(yǎng)皿中沒有看到預期的抑癌效果。NADK和KHK基因失活導致的抑瘤效應只發(fā)生在哺乳動物模型中，這是一個非常接近真實腫瘤存活微環(huán)境的系統(tǒng)?！痹撏ㄓ嵉淖髡?，加州大學圣地亞哥醫(yī)學院摩爾癌癥中心的塔里克拉納教授說。

效果與化療一致

據(jù)悉，塔里克拉納(Tariq Rana)教授團隊采用的策略被稱為“合成致死”，目的是只干預或殺死攜帶突變的細胞。

此前，研究小組利用microRNAs庫系統(tǒng)地停止蛋白質(zhì)的生產(chǎn)，尋找可以合成致命KRAS突變的抑制劑。他們發(fā)現(xiàn)采用CRISPR-Cas9進行一個基因一個基因編輯的方法，與使用市面上已有的小分子抑制劑（化療）的結(jié)果一致，從而使KRAS突變小鼠的腫瘤顯著減少。

意外發(fā)現(xiàn)：找到新的腫瘤抑制因子

此外，拉納團隊還發(fā)現(xiàn)了一些新基因：使它們失活可以增加KRAS突變腫瘤的生長，但不會影響正常的KRAS腫瘤。這些基因就是傳說中的“腫瘤抑制劑”，它們的存在可以抑制癌細胞的生長。

一個新發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制因子被鑒定為INO80C編碼基因。INO80C是一個大型多亞基蛋白，具有穩(wěn)定基因組的功能。其中

Rana研究小組正在繼續(xù)挖掘他們獲得的大量新數(shù)據(jù)，以了解和破譯KRAS突變癌癥的發(fā)展，最終目標是將研究成果轉(zhuǎn)化為阻止腫瘤的有效治療方法。同時，他還提到了這項研究的局限性，即他猜測在實驗室中生長的腫瘤細胞的代謝依賴性可能與在活體系統(tǒng)中生長的不同。

參考資料：

CRISPR-Cas9篩查指出KRAS突變結(jié)直腸癌的潛在脆弱性

在結(jié)直腸癌細胞基因組中逐個編輯基因發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點