當氯吡格雷贏得了醫(yī)生和患者的心，賺了很多錢，當替格瑞洛強化了二級結(jié)構，被炒了魷魚，似乎抗血栓方向的P2Y12受體拮抗劑市場已經(jīng)被完全定位，后續(xù)藥物似乎很難分享市場份額。然而，目前的口服雙重抗血小板藥物畢竟還不能滿足廣泛的臨床需求。2015年上市的康瑞樂(KanGrelleaud)正承載著“速效、強力、可逆靜脈注射”的特點，再次強化了這個方向的藥物。雖然是二線藥物，但還是值得研究者繼續(xù)研究。
1.藥物簡介
R&D公司：藥品公司
通用名：坎格雷洛四鈉(格雷洛四鈉鹽)
商品名：Kengrexal和Kengreal
代號：AR-C-69931；AR-c 69931；AR-c 69931 MX；ARC-69931；電弧-69931MX
上市時間：2015年3月(EMA)；2015年6月(FDA)
適應癥：用于避免成人患者PCI術中凝血引起的冠狀動脈阻塞。
作用機制：P2Y12抑制劑
用法與用量：凍干粉針劑，靜脈給藥，每劑含格雷洛50毫克。
自由態(tài)參數(shù)：MW=776.4；HD=7；HA=17FRB=16PSA=336cLogP=2.800 0.873
結(jié)構式：
2.次級類別~抗血小板藥物
目前臨床上使用的抗血栓藥物主要有抗凝藥物、抗血小板藥物和溶栓藥物。其中抗血小板藥物占了很大比重。根據(jù)不同的藥理機制，抗血小板藥物可分為阻斷TXA2產(chǎn)生的阿司匹林；ADP受體P2Y12拮抗劑，如噻吩并吡啶氯吡格雷和腺苷替格雷洛；Gpb/ a受體拮抗劑；磷脂酶III抑制劑，如雙嘧達莫和西洛他唑；凝血酶受體拮抗劑，如wolapasha前列腺素內(nèi)過氧化物(TP)受體抑制劑和5-羥色胺(5-HT)受體抑制劑等。
3.Grelleaud的發(fā)展及其藥物特點。
起初，Grelleaud是阿斯利康開發(fā)的(Tigrello是阿斯利康的.)，然后于2003年12月從阿斯利康獲得了Grelleaud的許可。2015年6月，F(xiàn)DA批準麥迪遜制藥有限公司的抗血小板注射液作為二線藥物上市。目前國內(nèi)還沒有產(chǎn)品獲批上市，狀態(tài)是臨床審批。
表1:四種P2Y12受體拮抗劑的比較
在結(jié)構上，Grelleaud類似于ATP。含有一種三磷酸(不能口服)，直接可逆作用于血小板P2Y12受體。它通過靜脈注射到人體內(nèi)，有特定的用途。初步藥效學研究表明，Grelleaud的抗血栓作用強于氯吡格雷，更安全，但其持續(xù)時間短，在人體內(nèi)約2分鐘，且起效快，失效快，15分鐘后可完全恢復，在ACS治療中有較好的應用前景。停藥90分鐘后，血小板活性恢復，這使得患者能夠更快地轉(zhuǎn)向手術。該藥克服了口服P2Y12抑制劑的一些局限性，對于不能口服或口服不能保證P2Y12抑制劑適當吸收的患者(嘔吐患者或插管治療患者)和急診病房患者有一定的臨床意義。
4.格雷洛的藥代動力學特征。
被分發(fā)
對健康志愿者的研究表明，單劑量30gkg-1后，再以4gkg-1min-1的劑量給藥。平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為488 ngml-1，分布容積為3.9L，血漿蛋白結(jié)合率約為百分之九十七~ 98%。
使…新陳代謝
Grelleaud被血液循環(huán)中的脫磷作用迅速滅活。主要代謝物是核苷代謝物，幾乎沒有抗血小板作用。Grelleaud的代謝不受肝功能的影響，也不受肝酶代謝的其他藥物的干擾。
分泌
Grelleaud半衰期為3 ~ 6 min，與劑量無關。結(jié)果表明，健康男性志愿者在2gkg-1min-1后，尿液和糞便中[[3H]]標記的Grelleaud的回收率分別為58%和35%。開始時排泄迅速，24小時和48小時開始時的恢復率分別為50%和75%。平均清除率約為43.2升小時-1。
格雷洛的局部放電特性
5.Grelleaud ~II/III期的臨床信息
第二階段(部分信息)
一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的II期臨床試驗評估了不穩(wěn)定型心絞痛和非Q波心肌梗死患者輸注Grelleaud后的安全性、耐受性和穩(wěn)態(tài)血藥濃度。患者隨機輸注Grelleaud或安慰劑72小時，作為阿司匹林和低分子肝素的輔助治療。Grelleaud具有良好的血流動力學耐受性，兩組間其他檢測指標無明顯差異。Grelleaud血漿濃度在預期范圍內(nèi)，無蓄積跡象，清除效果個體差異小。試驗期間未發(fā)現(xiàn)嚴重出血事件。一次或多次輕微出血事件的發(fā)生率在Grelleaud組為38%，在安慰劑組為26%。
另一項多中心、隨機、對照的II期臨床試驗評估了Grelleaud在399名接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的患者中的初步安全性和藥效學。第1組，200名患者，在PCI前，給予阿司匹林和肝素，每名患者隨機給予安慰劑或1，2，4g/(kgmin-1)格雷洛。第2組，199例患者在PCI前隨機給予4g/(kgmin-1)格雷洛或阿昔單抗(GPb/a受體拮抗劑)。在第1組中，接受Grelleaud治療的患者中重度和輕度出血的發(fā)生率為13%,安慰劑組為8%。在第二組中，7%的Grelleaud患者和10%的阿昔單抗患者接受了治療，差異無統(tǒng)計學意義。在第二組中，嚴重心臟事故的發(fā)生率在KanGrelleaud組為7.6%，在阿昔單抗組為5.3%。Grelleaud 4g/(kgmin-1)組和阿昔單抗組ADP誘導的血小板穩(wěn)態(tài)聚集發(fā)生率為100%。輸注后，Grelleaud的血小板聚集恢復到基線時間比阿昔單抗快。比坎更傾向于延長出血時間。
第三期(部分信息)
ChampionPhoenix臨床試驗是一項大規(guī)模、隨機、雙盲、雙模擬、多中心研究，比較Grelleaud和氯吡格雷在接受PCI的患者中的療效和安全性。共有11，145名患者參加了這項試驗，他們計劃在接受標準治療(包括阿司匹林、肝素或比伐盧定)的同時接受急診或擇期PCI，并被隨機分為兩組。Grelleaud組給予單次劑量30gkg-1，然后給予4gkg-1min-1。氯吡格雷組口服負荷劑量為600或300mg。主要終點為48h死亡、心肌梗死和缺血導致的血運重建或支架血栓形成。與負荷劑量的氯吡格雷相比，Grelleaud組圍手術期缺血事件顯著減少(5.9%，OR=0.78，95% CI: 0.66 ~ 0.93，P=0.005)。坎格雷組和氯吡格雷組的主要安全終點(48h嚴重或危及生命的出血)的發(fā)生率無顯著差異(0.16%，OR=1.5，95% CI: 0.53 ~ 4.22，P=0.44)。ChampionPhoenix臨床試驗表明，在PCI圍手術期，Grelleaud可以顯著降低缺血事件的發(fā)生率，包括支架血栓形成，而嚴重出血的發(fā)生率不會顯著增加。
表2:2的臨床試驗：ChampionPhoenix
6.不良反應
流血
Grelleaud組的出血率高于氯吡格雷組，但無統(tǒng)計學意義。
停止服藥
在ChampionPhoenix的臨床試驗中，Grelleaud組和氯吡格雷組因出血事件而停藥的比率分別為0.3%和0.1%。兩組非出血事件的退出率較低且相似，Grelleaud組為0.6%，氯吡格雷組為0.4%。Grelleaud組最常見的停藥事件是冠狀動脈夾層、冠狀動脈穿孔和呼吸困難。
非出血性不良反應
Grelleaud組過敏反應的嚴重病例(7/13301)多于對照組(2/12861)。這些不良事件包括過敏反應、過敏性休克、支氣管痙攣、血管性水腫和喘息。
嚴重的腎臟損傷
肌酐清除率<30mlmin-1，格雷洛組為3.2%，氯吡格雷組為1.4%。
呼吸困難；呼吸窘迫；呼吸困難
最常見的不良事件在Grelleaud組為1.3%，在對照組為0.4%。
7.指南中的KanGrelleaud
由于KanGrelleaud是2015年上市的，所以沒有體現(xiàn)在指南中。截至記者發(fā)稿時，筆者發(fā)現(xiàn)坎格雷洛(Kan Grelleaud)的影子出現(xiàn)在后面的指南中，但沒有形成有針對性的報道。
表3:關于KanGrelleaud的準則
8.國內(nèi)專利申請
中國的這一品種康瑞樂已經(jīng)在水合物、晶型、中間體、組合物等方面進行了專利申請。其中，天津漢康和上海醫(yī)學工程研究所就該品種申請了多項專利；而像江蘇恒瑞這樣的大公司也在這個品種上下足了功夫；國內(nèi)部分康瑞樂品種專利申請情況見下表。
表4:部分國產(chǎn)KanGrelleaud品種申請專利。
9.國內(nèi)注冊信息
根據(jù)資料查詢，KanGrelleaud品種在國內(nèi)的注冊申請量非常少。主要企業(yè)為丁敬制藥和江蘇奧賽康，目前狀態(tài)為“已批準臨床”。有關詳細信息，請參見下表。
表5:在中國格雷洛注冊的申請
10.摘要
從藥物性質(zhì)上來說，首先是結(jié)構上類似腺苷，容易帶來這類物質(zhì)的優(yōu)缺點；其次，注射方式雖然大大限制了其應用范圍，但擴大了該類藥物的臨床需求。第三，起效快，失效快，有利于外科手術。進一步從市場的角度來看，上市第一年的銷售額只有260萬美元，由于其藥物特性，很難成為像PK氯吡格雷或替格雷洛那樣的藥物。但不管怎么說，KanGrelleaud的上市是對這類藥物的系統(tǒng)強化，是對臨床需求的進一步滿足。雖然是二線藥物，但是如果推廣的好，還是有一定的發(fā)展空間和潛力的！