近年來，肺癌的發病率和死亡率不斷上升，居世界所有癌癥之首。中國也不例外。肺癌的年增長率為26.9%，是中國最重要的惡性腫瘤。

肺癌藥物的市場規模也在快速增長。從2010年到2015年，中國增加了近兩倍，達到33億美元。年復合增長率達到21.13%。預計今年市場將進一步增長。隨著抗癌新藥的推出，以及部分肺癌藥物納入國家醫保，其總規模有望超過44.3億美元。

肺癌的流行病學

肺癌是中國和世界上發病率最高的癌癥。目前，我國肺癌年增長率高達26.9%。據統計，2015年我國肺癌新發病例約73.3萬例，肺癌早期篩查方法為低劑量螺旋CT。雖然與胸片相比，低劑量螺旋CT篩查后的高危人群肺癌相關死亡率下降了20%，但初診時5年生存率僅為20%左右，整個肺癌領域仍有大量未滿足的臨床需求。

肺癌的組織病理學分類復雜，其中除小細胞癌以外的亞型因其特點和常用的治療方法統稱為非小細胞癌。2015年，73.3萬肺癌患者中約有58.7萬人(80%)為非小細胞癌。隨著靶向治療的發展，肺癌的分子分型越來越重要。肺癌常見的基因分型有EGFR突變、ALK重排和ROS1融合，其中約21萬患者存在EGFR突變。(圖1肺癌的分類)

小分子靶向肺癌藥物的興起

近十年來，晚期非小細胞肺癌的藥物開發主要集中在小分子靶向藥物和免疫治療上。目前，國家綜合癌癥網絡推薦檢測的非小細胞肺癌生物標志物有EGFR突變、ALK重排、ROS1重排、BRAF突變等。其他標記，如HER2和MET擴增，仍在臨床研究中。(圖2非小細胞肺癌相關基因標記和相應藥物的百分比)

目前，酪氨酸激酶抑制劑(TKI)已經經歷了三代發展。第一代包括吉非替尼、厄洛替尼等。它們可逆地與表皮生長因子受體(EGFR)結合，并與三磷酸腺苷(ATP)競爭抑制EGFR的激活。然而，隨著第二代和第三代的出現，第一代TKI逐漸被取代。第二代TKI是第一代的改進。其特點是與表皮生長因子受體不可逆結合，降低藥物脫靶風險，從而延緩疾病進展。但這是一把雙刃劍。還會導致腹瀉、皮疹等不耐受等嚴重副作用，而以奧昔替尼為代表的第三代TKI糾正了這些缺點，顯著降低了副作用，是T790M耐藥突變的解決方案。

EGFR-TKI競爭模式EGFR-TKI是治療EGFR突變陽性非小細胞肺癌患者最有效的藥物。到目前為止，EGFR-TKI已經發展到第三代。其中，2015年上市的第三代EGFR-TKI奧昔替尼以其優異的臨床療效成為EGFR突變型非小細胞肺癌一線治療的新標準。

吉非替尼是第一代TKI，能選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶的活性。抑制腫瘤細胞增殖、轉移和新生血管形成，從而抑制轉移性非小細胞肺癌的癥狀，提高生存率。

2005年2月，阿斯利康將其引入中國市場，對沒有吸煙史的亞洲患者特別有效。2017年，吉非替尼在公立醫院的使用總金額已達4.2億元，約占肺癌靶向小分子藥物市場的28.05%。納入國家醫保后，其增長有望進一步提升。

埃克替尼由貝達制藥有限公司研發，是具有完全自主知識產權的國家一類新藥。埃克替尼在全球擁有多項專利。目前已被批準用于治療晚期非小細胞肺癌。其化學結構、分子機制和作用與吉非替尼和厄洛替尼相似，但更安全。

2016年，我國公立醫院的依西替尼總銷售額約為1.035比爾

目前全球已有5款ALK-tki上市，但國產ALK-tki上市較晚。克佐替尼于2013年首次在中國上市，是第一個批準用于ALK陽性非小細胞肺癌的小分子靶向藥物。直到2018年10月才納入醫保。由于療效顯著，阿萊替尼在2015年上市后銷量激增，2018財年銷售額為4.5億美元。塞來替尼由諾華公司開發，于2017年5月獲得FDA批準，用于一線ALK陽性非小細胞肺癌患者。但與阿來替尼相比，塞來替尼療效相對較弱，副作用較多，因此處于二線地位。

值得一提的是貝達藥業股份有限公司的恩替尼(X-396)2019年1月23日，貝達藥業股份有限公司發布公告稱，國產ALK-TKI恩替尼(X-396)在注冊申請被受理后，正在接受國家美國食品藥品監督管理局評估。

國內研發布局

隨著一代EGFR-TKI專利逐漸到期，國內多家藥企紛紛布局相關仿制藥，如齊魯制藥、科倫藥業等。吉非替尼方面，齊魯制藥是國內首個上市的EGFR-TKI仿制藥，2016年12月獲批上市，2017年12月通過一致性評價；洛蒂尼中諾和信立泰分別于2017年和2018年完成了一致性評價。在ALK-TKI仿制藥團隊中，豪森和科倫走在前列，已經提交了上市申請。

隨著仿制藥獲批上市和帶量采購政策的實施，下一代EGFR-TKI的費用將大幅降低，帶來使用率的提升，甚至有望將晚期NSCLC轉為慢性病治療。

主要參考資料：

[1]EGFR目標詳解：大適應癥、大市場，首款國產第三代TKI申報上市。

[2]2018年中國肺癌藥物行業市場規模及發展趨勢預測分析