今年，拉斯克基金會將基礎醫學研究獎授予達納法伯癌癥研究所的威廉凱琳教授、牛津大學的彼得拉特克利夫教授和約翰霍普金斯大學的格雷格塞門扎教授，以表彰他們在揭示氧相關信號通路方面的貢獻。

我想知道威廉聽到獲獎的消息時是什么感覺。要知道，幾十年前，他就在放棄科研的邊緣。

這個故事也要從他的大學生涯說起。雖然憑借學習成績拿到了杜克大學的數學和化學學位，但威廉對實驗室的工作并沒有太多好感。“實驗室給我一種不好的感覺，”威廉說。“所以當時我覺得當醫生是正確的選擇。”

在約翰霍普金斯醫院短暫實習后，威廉來到達納法伯癌癥研究所，開始接受臨床腫瘤學的培訓。然而，為了達到畢業要求，威廉不得不做兩年的基礎研究。就這樣，他錯誤地回到了實驗室。

如果你認為威廉愛上了科研，那就大錯特錯了。事實上，這次實驗室之行可以稱得上是一場“災難”。威廉開始工作不到四個月，實驗室就關閉了。“我的生活充滿了這樣那樣的跡象，告訴我實驗室的科研生活不適合我”，威廉事后回憶道。

在困惑和困境中，大衛利文斯頓教授向威廉伸出了援助之手，將他帶進了實驗室。利文斯頓教授是視網膜母細胞瘤研究的先驅之一，他在闡明這種癌癥的機制方面非常有成就。在利文斯頓教授的實驗室里，威廉分離出E2F蛋白，發現它可以結合DNA，促進細胞增殖。正常情況下，E2F會被腫瘤抑制蛋白RB抑制，從而阻止細胞過度分裂。然而，當RB蛋白發生突變時，細胞會不受控制地分裂，導致視網膜母細胞瘤的誕生。

這次意外的經歷徹底改變了威廉的職業規劃。同時接觸癌癥患者和一線癌癥研究，威廉意識到“對于這些患者來說，最終的希望仍然來自于對癌癥分子機制的準確理解，以及從這些知識中轉化出來的有效療法。”

1992年，威廉開辦了自己的實驗室。為了尋找潛在的科研項目，他了解到一種叫做馮希佩爾-林道病的遺傳病。患有這種疾病的患者將在腎臟、腎上腺、胰腺和中樞神經系統中產生腫瘤。威廉注意到，這些腫瘤都生長在血管豐富的區域，它們分泌促紅細胞生成素，刺激紅細胞的產生。所有這些特征表明，氧氣可能在它們的生長中起著關鍵作用。

后續的研究結果也證明了這一點。當時，人們發現了與希佩爾-林道綜合征有關的VHL基因。威廉的研究小組發現，當氧氣充足時，VHL蛋白會標記一種叫做HIF的缺氧誘導因子，將其降解；但當氧氣不足時，VHL失去了標記HIF的能力，因此HIF可以留在細胞內發揮作用，并促進血管和紅細胞的生成。

然而，這些細胞是如何知道周圍的氧氣是否充足的呢？

經過多年的探索，威廉和他的團隊給出了答案：事實證明，當氧氣充足時，細胞內羥化酶的效率會增加，從而使HIF蛋白獲得一個羥基。VHL可以識別這個羥基并啟動隨后的調節功能。這一突破性發現是人類第一次認識到羥基化在細胞信號通路中起著至關重要的作用，并于2001年發表在《科學》期刊上。

更重要的是，威廉的發現具有普遍性。在各種疾病中，他的團隊發現了氧在腫瘤形成中的作用。比如腎癌患者的VHL基因往往會發生突變，導致人體內VEGF(血管內皮生長因子)產生過多，進而會促進血管和紅細胞的產生。基于這一原理，新藥研究人員開始以VEGF為靶點開發新藥。目前，FDA已經批準了多種VEGF抑制劑用于腎癌的治療。

基于這一成果，威廉與另外兩位獨立發現相同信號通路機制的科學家分享了今年的拉斯克基礎醫學研究獎。然而，對于威廉來說，這個獎項來得有點孤單。過去，每當威廉接受榮譽時，他的妻子卡羅琳都會陪著他，與他分享喜悅。然而，去年，乳腺癌醫生卡羅琳死于乳腺癌。研究了一輩子癌癥的威廉對此無能為力。

“她看到女兒從耶魯大學畢業，見證兒子被耶魯大學錄取，并一起慶祝了我們的25周年結婚紀念日，”威廉說。“當你意識到生命的珍貴時，它就變得豐富了。”

愛妻的離去讓威廉感受到了癌癥患者家庭的痛苦，也讓他更加意識到基礎研究的重要性。在業余時間，威廉也積極參與促進癌癥研究。——卡羅琳生前多次參加泛大眾挑戰賽，幫助達納法伯癌癥研究所籌集資金。今年，威廉用妻子的遺愿完成了這個挑戰。

現在，只要能做出有益于他人的新發現，威廉就會感到高興。至于榮譽，已經成了身外之物。威廉說：“只要認真做科研，不斷提出好問題，就不用太擔心獲獎的問題。”

參考資料：

[1]威廉g凱琳——HHMI

[2]氧氣感應——生存的基本過程

[3]由乳腺癌外科醫生轉為病人的卡羅琳凱琳去世，享年54歲

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