文|滿語(yǔ)

PROTAC，全稱為蛋白水解靶向嵌合體，即蛋白水解靶向嵌合體，是一種不同于抗體和傳統(tǒng)小分子抑制劑的新型藥物。

PROTAC分子由三部分組成：靶蛋白結(jié)合物、接頭和E3泛素連接酶結(jié)合物。也就是說(shuō)，PROTAC的一端與靶蛋白結(jié)合，另一端與E3泛素連接酶結(jié)合。E3泛素連接酶可以通過(guò)將一種稱為泛素的小蛋白連接到靶蛋白上來(lái)標(biāo)記為有缺陷或受損的蛋白。之后，細(xì)胞的蛋白粉碎機(jī)(即蛋白酶體)會(huì)識(shí)別并降解標(biāo)記的目標(biāo)蛋白。基于這種作用機(jī)制，PROTAC分子也被稱為蛋白質(zhì)降解劑。

PROTAC誘導(dǎo)目標(biāo)蛋白降解(來(lái)源：自然評(píng)論藥物發(fā)現(xiàn))

自2008年耶魯大學(xué)Craig Crews教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道第一個(gè)小分子PROTAC以來(lái)，該領(lǐng)域發(fā)展迅速。經(jīng)過(guò)10多年的積累，在科學(xué)界和工業(yè)界已經(jīng)開(kāi)發(fā)出上千種PROTAC分子。目前針對(duì)AR、ER、BTK、IKZF1/3、BRD9、Bcl-xl、IRAK4等靶點(diǎn)的PROTAC分子已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段(最快的項(xiàng)目在I/II期臨床)，適應(yīng)癥包括針對(duì)前列腺癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、特應(yīng)性皮炎、雄激素性脫發(fā)、痤瘡等的去勢(shì)治療。

PROTAC技術(shù)最大的一個(gè)優(yōu)勢(shì)就是可以把目標(biāo)從“無(wú)藥”變成“有藥”。傳統(tǒng)的小分子抑制劑需要與靶蛋白強(qiáng)結(jié)合，通常具有活性位點(diǎn)。然而，據(jù)估計(jì)，人類細(xì)胞中80%的蛋白質(zhì)缺乏這樣的位點(diǎn)。由于PROTAC只能通過(guò)與目標(biāo)蛋白的弱結(jié)合來(lái)特異性“標(biāo)記”目標(biāo)蛋白，目前蛋白質(zhì)組中~80%不能制成藥物的蛋白質(zhì)可能被PROTAC技術(shù)解決。

7月20日，發(fā)表在《自然評(píng)論藥物發(fā)現(xiàn)》雜志上的最新觀點(diǎn)，來(lái)自英國(guó)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)提出了一種評(píng)估蛋白質(zhì)靶標(biāo)保護(hù)性的系統(tǒng)方法。利用這種方法，他們發(fā)現(xiàn)了1 067個(gè)在文獻(xiàn)中沒(méi)有報(bào)道的PROTAC靶標(biāo)，這為基于PROTAC的藥物研發(fā)提供了潛在的新機(jī)遇。

具體來(lái)說(shuō)，為了便于廣泛的全基因組分析，研究人員將目標(biāo)分為四類：1)臨床先例，2)文獻(xiàn)先例，3)發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)，4)不完整的證據(jù)。

——臨床優(yōu)先類靶點(diǎn)，即針對(duì)該靶點(diǎn)的PROTAC，已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段；文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道了文獻(xiàn)優(yōu)先的目標(biāo)，也就是針對(duì)這個(gè)目標(biāo)的PROTAC。

——發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)類目標(biāo)，即被認(rèn)為具有發(fā)展機(jī)會(huì)的PROTAC目標(biāo)，需要滿足以下條件：

1)它在至少一個(gè)泛素化桶中；

2)有半衰期數(shù)據(jù)；

3)chem bl中報(bào)道了一種小分子結(jié)合劑；

4)對(duì)于好的或灰色的位置(位置得分為1、2、3或4)，PROTAC位置得分具有高或中等置信度。

3354剩余的目標(biāo)被分類為不完全證據(jù)目標(biāo)。

可保護(hù)的基因組(來(lái)源：自然評(píng)論藥物發(fā)現(xiàn))

使用這一分類規(guī)則，科學(xué)家評(píng)估了19 498個(gè)蛋白質(zhì)，確定了1 067個(gè)具有發(fā)展機(jī)會(huì)的PROTAC靶標(biāo)，265個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道的PROTAC靶標(biāo)和4個(gè)處于臨床發(fā)展階段的PROTAC靶標(biāo)，即總共1 336個(gè)PROTAC(可保護(hù)的)靶標(biāo)。

研究人員指出，這一分析首次提供了對(duì)潛在可降解基因組的評(píng)估，他們預(yù)計(jì)可降解基因組或可降解基因組在不久的將來(lái)會(huì)有重大進(jìn)化。

表1:進(jìn)入診所的PROTAC目標(biāo)

表2:文獻(xiàn)中報(bào)道的PROTAC目標(biāo)

表3:有發(fā)展機(jī)會(huì)的PROTAC目標(biāo)

參考資料：

[1] Melanie Schneider等.可保護(hù)的基因組.《自然評(píng)論藥物發(fā)現(xiàn)》(2021)。