文/唐泰萌
近日，康寧杰瑞研發的雙特異性抗體KN046正式進入臨床三期試驗。KN046是世界上第一個PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體。目前已開展涵蓋非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、食管鱗癌、胰腺癌等10余種腫瘤的近20項臨床試驗。測試結果顯示了良好的安全性和有效性。
雙特異性抗體(bis specific Antibody)是指一個抗體分子可以結合兩種不同的抗原或同一抗原的兩個不同的表位。截至2019年9月，全球已有120種雙抗體處于臨床研發階段，近200種雙抗體處于臨床前研究階段。
（一）多抗與單抗的區別
雙抗體可以描述為兩種單克隆抗體的混合物，具有典型的多抗體特征。從多克隆抗體和單克隆抗體的區別分析，制備方法和應用途徑是兩者的主要區別。
從制備的角度來看，多克隆抗體的制備周期短，制備價格低。單克隆抗體的制備方法復雜。首先，通過用抗原處理的B淋巴細胞和骨髓瘤細胞的細胞融合獲得雜交瘤細胞。其次，經過HAT培養基篩選和ELISA檢測效價，可獲得陽性克隆。最后，細胞培養或細胞注射入動物(小鼠)腹腔進行腹水培養，上清液/腹水純化后，可獲得單克隆抗體。而多克隆抗體的制備簡單，直接將抗原注射到動物體內進行免疫即可。免疫3~4次，ELISA檢測抗體效價合格后，采血離心取上清液，純化后即可獲得多克隆抗體。
從應用的角度來看，多抗體可以提高檢測的靈敏度。單克隆抗體特異性高，一旦制備成功，可用于生產完全一致的抗體，因此其特異性可得到全面系統的驗證。但如果單克隆抗體識別的表位被破壞，實驗結果會受到很大影響。而雙抗體的特異性較差，即使用同一抗原制備雙抗體，不同批次之間也會有差異，因此在特異性和一致性上有很大的局限性。但由于多克隆抗體識別多個表位，即使少數表位被破壞或抗原構象改變，也不會影響實驗結果。
因此，如果抗體特異性高、劑量大或長期使用一致的抗體，可以選擇單克隆抗體。如果對抗體特異性要求低，識別表位數量多，制備周期和成本短，建議選擇多克隆抗體。考慮到當前疾病發展趨于復雜化，多抗體藥物可以有效補充單克隆抗體單表位治療的不足。
表1單克隆抗體和多克隆抗體的區別
（二）雙抗的作用機理
目前雙抗體的作用機制主要有兩種：橋接兩種細胞類型(反式結合)和結合一個細胞的兩個分子(順式結合)。在文章《Bispecific antibodies：a mechanistic review of the pipeline》中，作者統計了119種臨床和176種臨床前雙抗體，并將目前雙抗體的主流治療領域分為三類：抗腫瘤、自身免疫性疾病和其他疾病，其中抗腫瘤產品居多。
1.抗腫瘤雙抗體
抗腫瘤雙抗體是目前最熱門的領域。在119個臨床和176個臨床前雙抗體項目中，99個臨床和153個臨床前項目是針對腫瘤領域的。其作用方式主要是橋細胞法，如一個靶點選擇CD3進行T細胞募集和激活，另一個靶點選擇腫瘤抗原。針對免疫檢查點(PD-1/PD-L1、CTLA-4等)的雙特異性抗體的數量。)也在快速增加。根據生理機制，可進一步細分為以下五類：
(1)抗血管生成：血管生成促進腫瘤的生長、惡化、擴散和轉移。雙分子可以同時阻斷兩種或兩種以上的血管生成通路，如VEGF、VEGFR2、DLL4和ANGPT2，從而增強抗血管生成作用。
(2)抗腫瘤作用：靶向致癌受體
(3)增強腫瘤免疫：腫瘤免疫治療旨在提高患者自身抗腫瘤免疫反應，有“踩油門”和“松剎車”兩種機制。踩油門可以通過增強T細胞輔助活化信號來增強抗腫瘤免疫力。常見目標包括4-1BB和OX40；松弛制動機制通過阻斷T細胞反應抑制信號，增強抗腫瘤免疫。常見的目標包括CTLA-4和PD1/PD-L1抗體療法。
(4)調節腫瘤微環境：腫瘤為了逃避免疫系統的監控，通過表達免疫抑制分子(如TGF、CD73)和募集免疫抑制細胞，抑制腫瘤微環境中免疫細胞的功能和增殖。已經開發了部分雙抗體和雙功能蛋白來克服腫瘤微環境中的免疫抑制。
(5)靶細胞的耗竭：該類型反映了目前研究的大部分雙抗體的生物學機制，即通過介導效應細胞或Fc介導的ADCC、ADCP、CDC的功能，直接靶向腫瘤細胞，達到凈化的目的。
2.抗自身免疫性疾病的雙抗體
目前自身抗體臨床項目10個，臨床前項目12個。它們大多通過同時中和多種促炎因子，達到比單克隆抗體更好的抗炎效果。雙抗體在研究中的主要靶點包括：IL-1 x IL-1、IL-17 x IL-13、IL-4 x IL-13和BAFF x IL-17。
(3)全球市場發展的雙重阻力
雙抗體的全球銷量很小，但是增長很快。目前國際上批準的雙抗體只有三種，分別是卡妥瑪單抗注射液、blinatumomab和emicizumab。
表2世界上列出的雙抗體列表
1.Catosomab
2009年，Catumaxomab注射液獲得EMA批準上市，是全球首個抗CD3和上皮細胞粘附分子(EPCAM)的雙特異性抗體。其適應癥為惡性腹水。
不過這款產品在2017年已經退市。其直接退市的原因是藥品銷售慘淡。從2009年到2012年，這款產品的全球銷售額分別為166萬、332萬、443萬和454萬美元。2013年銷售額銳減至270萬美元，2014年停止銷售。原因就在于這種藥的適應癥比較尷尬。因為這種藥物的適應癥是惡性腹水，惡性腹水常見的治療方法是簡單的插管引流，而雙抗體藥物昂貴的價格在這種癥狀面前沒有競爭力，很容易淪為輔助用藥。實際上，在藥物申報中應該將Catumaxomab申報為腹部轉移癌的適應癥。但出于預算、風險和時間的考慮，藥R&D團隊選擇了保守的申報策略，為后來不利的推廣埋下了伏筆。
圖1 2009-2013年Catosomab的銷售額(萬美元)
2019年12月，Catosomab在CDE提交了臨床試驗申請。同時計劃開展非肌層浸潤性膀胱癌和局部復發結直腸癌的臨床試驗研究。這兩個適應癥預計將分別于2023年和2024年獲準在中國上市。
2.比林-三苯氧胺
Blinatumomab是CD19/CD3的雙特異性抗體，可選擇性靶向患者過度增殖的B細胞淋巴細胞表面的CD19蛋白，也可特異性結合T細胞表面的CD3蛋白。2014年，該藥獲得FDA批準上市。其適應癥是復發性前體B細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)。它是第一種通過人體T細胞破壞白血病細胞的藥物。
急性淋巴細胞白血病是一種快速發展的血液和骨髓惡性腫瘤，是一種罕見的疾病。目前，除了化療之外，對于復發和難治的急性淋巴細胞白血病，還沒有被廣泛認可和接受的有效治療方法。被診斷為復發和難治性急性淋巴細胞白血病的成人患者預后不良，中位生存期僅為約3至5個月。
Betomobizumab上市后，適應癥不斷拓寬。2016年9月擴展至兒童；2017年2月，適應癥擴展至費城染色體陽性復發或難治性前體B細胞急性淋巴瘤白血病；2018年3月被FDA批準用于治療第一次或第二次完全緩解后最小殘留病(MRD)0.1%的前體B細胞急性淋巴瘤白血病。
雖然適應癥在不斷擴大，但羊毛脂的銷量并不樂觀。作為孤兒藥，面對患者容量小的問題，定價高是藥企普遍采用的策略。就比林他莫昔芬而言，兩個周期的治療費用為17.8萬美元，是目前市場上最貴的藥物之一。2018年全球銷售額達2.3億美元，相當于全球約1300名患者；2019年全球銷售額達3.1億美元，吸毒人數增至1750人。
圖2 2016-2019年Bilintomobicin全球銷售額
2019年10月，Bilintomimetsu在國內上市，受理，進入優先審批流程。但與國外保險公司不同的是，孤兒藥在國內并沒有很好的報銷方式。過高的孤兒藥很難進入醫保目錄，常規商業醫保和重疾險的保障范圍也是杯水車薪。考慮到與化療相比，試驗中患者的中位總生存期增加了一倍，但僅從4個月增加到7.7個月。從成本和效益的角度來看，預計未來貝利托霉素在中國的銷量不容樂觀。
3.Aimeizumab
Emicizumab是世界上第三個獲準上市的雙特異性抗體。2017年11月，通過FDA優先審查上市。用于預防和治療含有因子抑制劑的血友病A出血。血友病A的常用治療方法是凝血因子替代療法。然而，經過一段時間的治療后，患者的血液中可能會產生凝血因子VIII的抑制劑。抑制劑的存在會降低治療效果，增加血友病A患者的死亡風險。Eimerizumab可以為產生凝血因子VIII抑制劑的血友病患者提供治療保障。但由于使用凝血因子抑制劑的血友病A患者較少，僅占血友病患者總數的5%，該藥自上市以來銷量增長緩慢。
然而，隨著新適應癥的批準和較長的半衰期，艾美珠單抗的銷量迅速迎來了飛躍。一方面，esomepizumab的第二個適應癥——，不含因子抑制劑的血友病A預防性治療，于2018年4月獲批上市，極大拓寬了適應人群。另一方面，與每周兩次的重組凝血因子的給藥相比，使用艾美珠單抗實現了Q2W甚至Q4W的給藥，大大提高了患者的依從性。2019年，esomepizumab全球銷售額達15.2億美元，同比增長500%。根據克瑞威安的預測，2022年，esomepizumab的銷售額將達到40億美元。
圖3 2018年和2019年Eimerizumab的銷售額
2018年4月，埃索美拉唑被NMPA批準上市，用于治療凝血因子VIII抑制劑的血友病A患者。但是，作為一種雙抗體藥物，esomepizumab的價格也非常高，第一年費用高達48.4萬美元，后續費用為44.8萬美元/年。從醫保角度，興業證券認為，埃索美珠單抗價格太貴，不太可能進入目錄。
（四）國內雙抗研發
目前，國內本土藥企研發的多個雙抗體品種已進入臨床試驗階段，包括恒瑞醫藥SHR-1701、武漢友芝友M802、安脈生物-EMB01、信達生物-IBI-318等雙抗賽道的領軍人物就不得不提康方生物和康寧杰瑞，康氏兄弟。
1.康方生物
方生物于2012年由特聘國家級專家領銜的資深華僑博士團隊在國家級健康基地之一的廣東中山創立，并于2020年4月24日在香港聯交所成功上市(股票代碼：9926。HK)。目前，公司擁有20多個用于治療腫瘤、自身免疫、炎癥、代謝性疾病等重大疾病的創新藥物產品流水線，其中12個品種已進入臨床研究。目前，comp
AK104可以同時靶向兩種炎癥免疫檢查點分子：程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)，與PD-1和CTLA-4單克隆抗體的聯合治療相比，表現出良好的安全性。該藥的作用機制是增強抗腫瘤免疫力，通過同時阻斷兩種不同的T細胞反應抑制信號，可以進一步提高“剎車釋放”的效果。公司官網顯示，AK104用于宮頸癌、胃癌、胃腺癌、非小細胞肺癌、肝癌的適應癥目前處于臨床II期，晚期實體腫瘤的適應癥處于臨床I期。
PD-1和CTLA-4聯合用藥能提高生存期，但副作用明顯增加。以往的研究表明，就療效而言，PD1單抗CTLA4單抗> PD1單抗> CTL A4單抗。在百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)名為CheckMate 067的III期臨床研究中，患者被分為三組：Nivolumab (PD-1)和Epimab (CTLA-4)聯合組、Nivolumab (PD-1)單藥組和Epimab (CTLA-4)單藥組。結果顯示聯合組的中位PFS為11.5。但聯合用藥組的副作用明顯大于單藥組。聯合用藥組有59%的患者報告了3-4級不良反應，而PD-1組和CTLA-4組的不良反應率分別為22%和28%。
表3試驗組Checkmate 067的劑量數據
AK104在安全性上優于組合方案。在2019年CSCO會議上，北京大學腫瘤醫院季家福院長匯報了康方生物的AK104通過工程建設削弱了雙抗體的毒性。數據顯示，3級及以上AE的發生率僅為9.5%，大大解決了雙免疫抗體聯合使用帶來的毒副作用的擔憂。在劑量方面，試驗證明當AK104的劑量達到10mg/kg時，仍然是安全劑量，已經超過了PD-1和CTLA-4的臨床劑量。
值得注意的是，目前全球至少有4種PD-1 x CTLA-4雙抗體在臨床研究中。雖然康方生物的AK104是全球首個進入臨床試驗的PD-1 x CTLA-4雙抗體藥物，該藥物于2017年10月在澳洲進入I期臨床實踐，但后來者也在窮追不舍。2018年4月，阿斯利康的MEDI5752在澳洲開展了首個人體臨床試驗。2018年6月，康寧杰瑞KN046已在澳大利亞進行I期臨床試驗，2020年4月，齊魯制藥QL1706獲批臨床試驗。可以預見，未來PD-1 x CTLA-4雙抗體的競爭將同樣激烈。
AK112
AK112是國際上首個臨床研究的PD-1/VEGF雙特異性抗體，由康方生物自主研發。AK112可以阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結合，阻斷VEGF與VEGF受體的結合，從而增強腫瘤活性。AK112于2019年10月在澳大利亞開始I期臨床試驗，適應癥為晚期實體瘤。
AK112還在臨床I期，沒有公開的數據。然而，在2020年美國癌癥研究協會(AACR)的IMpower150研究中顯示，在不進行化療的情況下，阿替利珠單抗(PD-L1)和貝伐單抗(VEGF)的聯合組顯著改善了IV期非小細胞肺癌的OS。與單用貝伐單抗相比，聯合組的OS為14。5%.在美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)指南中，推薦ABCP四藥聯合(atilizumab bevacizumab paclitaxel carboplatin)作為非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療方案。未來需要在雙抗體的臨床數據有了，并與目前四藥聯合的安全性和有效性進行比較后，才能確定其未來的潛在市場空間。
2.康寧杰瑞
康寧生物制藥有限公司成立于2015年，是一家專注于創新型腫瘤免疫生物大分子靶向藥物的R&D、生產和商業化的全產業鏈企業。2019年12月12日，康寧杰瑞生物制藥在香港聯交所主板上市，股票代碼09966。在其R&D管道中，KN046是PDL1/CTLA-4的雙特異性抗體。
KN046是康寧杰瑞公司自主研發的全球首個重組人源化PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體。2018年獲得臨床批準，在澳大利亞和中國同步開展I期臨床試驗。2020年在美國直接進入II期臨床試驗。目前已開展近20項涵蓋非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、食管鱗狀細胞癌、胰腺癌等10余種腫瘤的臨床試驗(由研究者發起)，試驗結果顯示出良好的安全性和有效性。
2020年8月16日，KN046聯合含鉑化療治療期鱗狀非小細胞肺癌正式進入三期臨床試驗。
（五）雙抗藥物投資的關注點
在癌癥治療越來越熱的今天，雙抗體藥物的研發也逐漸從幕后走向臺前。2019年美國ASCO年會上，雙抗體相關的文獻和報告數量比2018年增長了80%，主要集中在實體瘤治療方面。而雙抗藥物市場化案例較少，給投資帶來一定困難。
海通證券醫藥首席分析師余文欣認為，雙抗是一個很好的發展方向，可以彌補單抗的很多缺陷，但現在很多產品還在臨床階段，所以真正體現在二級市場的股價飆升并不多，但不排除一級市場存在市值高估的情況。
1.上市的不確定性
AK104和KN046都處于臨床II期。雖然I期臨床數據亮眼，但I期只是首次人體試驗，旨在探索健康人群的藥物耐受性、劑量和藥代動力學的臨床研究。II期要確定患者的最大和最小有效劑量范圍，以驗證藥物是否有效，這是臨床失敗率最高的階段。
醫學數據庫Biomedtracker收集了2006年至2015年的藥物臨床成功率，發現II期臨床試驗成功率為30.7%，遠低于I期(63.2%)和III期(58.1%)，是風險最高的臨床階段。大量新藥處于二期臨床研發，最著名的是重慶啤酒乙肝疫苗事件。
圖5 2006-2015年藥物臨床試驗成功率
2.價格不確定性
從目前市面上兩種雙抗體的價格來看，Blincyto售價17.8萬美元，Hemlibra售價48.8萬美元。高昂的價格讓許多病人望而卻步。雖然Hemlibra在美國市場的增長速度喜人，但考慮到美國和中國完全不同的醫療保險制度，單純的照搬很難產生相同的營銷效果。
在美國，99%的高價藥患者通過政府資助的醫療保健計劃和商業保險獲得治療費用，其中以商業保險為主。美國商業保險能夠覆蓋昂貴藥品的邏輯在于龐大的商業保險基金池。雖然藥品單價極高，但商業保險的風險分擔模式有效減輕了支付壓力。2018年，美國商業保險將昂貴的CAR-T療法納入醫療保險，其中，Yescarta療法的價格為37.3萬美元，Kymriah療法的價格為47.5萬美元。
而商業保險在中國還是個嬰兒，在高價藥方面，保險公司更多的是旁觀。而醫保和部分城市實施的重疾補充保險更是難以將高價藥納入目錄，疊加今年疫情的影響，進一步加大了醫保的壓力。導致這批高價藥在國內的銷量遠低于歐美市場。以拜耳的罕見病藥貝特隆為例。該藥是世界上第一個批準用于治療多發性硬化癥的干擾素，2010年在中國上市。由于該藥未納入醫保，價格偏高，上市后表現不佳。2013年，其在中國的銷售額不超過1000萬元。