近日，drughunter網站公布了業內藥物研發人員評選出的年度小分子名單。投票結果顯示，吉利德科學公司的長效HIV衣殼抑制劑lenacapavir(GS-6207)排名第一，葛蘭素史克公司(GSK)的靶向蛋白降解劑PROTAC 6降解RIPK2蛋白排名第二。拜耳公司的人促性腺激素釋放激素受體(HGRH-R)拮抗劑BAY 1214784和Mirati Therapeutics公司的KRAS G12C抑制劑adagrasib(MRTX849)并列第三。

列在第一位的Lenacapavir是吉利德科學公司和默克(MSD)公司在艾滋病毒領域最近進行的重大R&D合作中的關鍵藥物之一。結合默沙東創新的核苷逆轉錄酶轉位抑制劑(NRTTI)islatravir，可能為HIV患者提供完整的口服或注射長期治療方案。為什么Lenacapavir得到了眾多藥物研發專家的稱贊？我們來看看它的獨特之處。

HIV衣殼：與HIV復制息息相關卻難以靶向

說到lenacapavir，首先要說它的靶點，HIV的衣殼蛋白。艾滋病毒的衣殼像蛋殼一樣，保護衣殼內的病毒RNA和病毒酶。在HIV病毒復制過程中，衣殼也會與宿主蛋白和病毒蛋白相互作用，從而影響復制過程。

這種衣殼是由成千上萬的衣殼蛋白單體自組裝而成的。殼蛋白單體有點像樂高積木。每個小塊可以拼接在一起形成五聚體或六聚體，然后這些五聚體和六聚體拼接在一起形成一個完整的外殼。由于衣殼在HIV復制過程中的重要性，針對衣殼進行藥物開發一直是R&D人員的研究方向，吉利德科學公司在2006年就開始了這項研究。然而，與其他艾滋病毒靶標不同，衣殼蛋白不是蛋白酶，它沒有酶活性。而且在病毒中，衣殼蛋白單體的水平很高，想要抑制其功能的小分子藥物往往達不到足夠的濃度而表現出顯著的效果。

Lenacapavir：讓HIV衣殼成為“偽劣產品”

就像一個好的樂高模型需要每一小塊積木無縫拼接在一起一樣，外殼的正常功能也需要外殼蛋白單體精確組裝在一起。那么，如果能影響衣殼蛋白單體的自組裝過程，是否能擾亂衣殼的功能和HIV的復制過程？

這也是藥物研究者發展的方向。2010年，在《PLOS病原體》發表的研究中，輝瑞公司的研究人員展示了該公司開發的衣殼抑制劑與衣殼蛋白單體結合的晶體結構模型。雖然這種候選化合物的功效不高，但證明了靶向衣殼的可行性。

基于這一想法，吉利科學的R&D團隊篩選了影響外殼組裝過程的藥物。他們發現很難找到抑制衣殼組裝的抑制劑，這可能是因為病毒中衣殼蛋白單體的濃度太高，抑制劑很難發揮作用。而能加速衣殼組裝的候選化合物效果更好。通過與衣殼蛋白單體結合，lenacapavir不僅加速了病毒衣殼的組裝，還使衣殼成為功能障礙的“假貨”。

為長效HIV療法帶來希望

開發長效HIV療法的另一個困難是避免藥物被肝臟清除。Gilead科學團隊對lenacapavir的改造，使其具有較長的半衰期，達到可能只需要半年治療一次就能維持抗病毒效果的效果。2019年5月，已被FDA認可為突破性療法，與其他抗病毒藥物聯合使用，治療對多種藥物耐藥的HIV感染者。在本月舉行的醫學會議上，lenacapavir在CAPELLA中取得了積極的結果，這是一項治療對多種抗病毒藥物耐藥的艾滋病毒感染者的2/3期臨床試驗。結合優化的背景治療方案，73%的患者接受了來那卡帕韋的皮下注射，治療26周后HIV水平仍然檢測不到。吉利科學公司預計將在今年下半年向FDA提交監管申請。

除了作為治療艾滋病病毒感染者的長效療法以外，吉利德科學也在進行臨床試驗，評估萊納卡帕韋作為暴露前預防（預備)療法的潛力。在臨床前的非人靈長類動物研究中，一次低劑量或高劑量萊納卡帕韋注射能夠將感染風險分別降低86%(p=0.0061)和96%(p=0.0002)。

獵藥人網站指出，lenacapavir是小分子藥物開發的經典案例，并預祝它在今后的臨床開發和批準過程中傳來更多的好消息。

參考資料：

[1]2020年年度小分子。檢索于2021年3月28日，來自

[2]在2021年3月28日提交的數據中，吉利德的研究性Lenacapavir顯示了持續26周的長效療效，數據來自

[3]基列和默克公司宣布達成協議，共同開發和商業化長效、試驗性的治療艾滋病病毒的聯合療法。檢索于2021年3月28日，來自

[4]衣殼。檢索于2021年3月28日，來自

[5]奎因等人，(2018)。魔角自旋核磁共振和分子動力學模擬鑒定HIV-1衣殼蛋白與限制因子TRIM5相互作用的動態調節PNAS，

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